2024年4月8日，中山大学肿瘤防治中心夏云飞、黄蓬团队在Cell Death & Differentiation 上发表题为“PPP1CC的高表达促进NHEJ介导的DNA修复，导致鼻咽癌放射抵抗和不良预后”的研究。该研究成果揭示了PPP1CC在鼻咽癌放疗抵抗中的关键作用。

临床上对于复发转移鼻咽癌的治疗仍是一个难点，5年存活率为20-40%。放疗抵抗是导致鼻咽癌复发转移的主要机制之一。识别与放疗反应相关的基因组特征，实现精准的个性化放射治疗，减少治疗相关的副作用，提高患者生活质量是目前备受关注的领域。研究结果表明了BRCC3-PPP1CC-Ku70轴可以通过NHEJ修复导致鼻咽癌放疗抵抗和不良预后。

该研究发现，鼻咽癌细胞中的BRCC3-PPP1CC-Ku70 通路参与 NHEJ 修复和放射抵抗。PPP1CC的高表达显着增强了鼻咽癌的放射抗性。机制上，PPP1CC 与 Ku70/Ku80 异二聚体结合，通过促进 DNA-PK 全酶的形成来激活 DNA-PKcs，从而增强 NHEJ 介导的 DNA 修复。此外，研究还证实了BRCC3通过去除鼻咽癌细胞中第234位赖氨酸的K48连接的多聚泛素链来保持PPP1CC蛋白的稳定性。

该研究成果揭示了PPP1CC在鼻咽癌放疗抵抗中的关键作用。PPP1CC作为BRCC3新发现的去泛素化底物，在与BRCC3相互作用的过程中，经过BRCC3的去泛素化处理，其蛋白稳定性得到了提升。这种增强使得PPP1CC的DNA修复活性保持在较高水平，从而导致放疗抗拒和预后不良的临床结果。而且，PPP1CC通过结合下游Ku70/Ku80，招募并激活DNA-PKcs，进而增强NHEJ介导的DNA修复。综上，BRCC3-PPP1CC-Ku70轴作为鼻咽癌放疗抵抗的新机制，为改善放疗抵抗提供了新靶点。

                               研究示意图

中山大学肿瘤防治中心封萍博士、王颖医师为共同第一作者；中山大学肿瘤防治中心夏云飞教授、黄蓬教授为共同通讯作者。

来源：放疗科、实验研究部

文：封萍、王颖、夏云飞、黄蓬