凝血功能障碍与出血是恶性肿瘤常见并发症，也是导致肿瘤患者常见死亡原因之一。约50%的患者在其患病的过程中产生凝血功能异常，包括弥漫性血管内凝血、血栓、出血的问题。
 

血栓
·静脉血栓事件

       静脉血栓栓塞（VTE）包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE），是癌症患者常见并发症，发生率15%，是非癌症患者的4-7倍，因此目前临床中约有20%的VTE事件与肿瘤相关。肿瘤患者发生血栓的机制包括：血流游滞、高凝状态、血管损伤（化疗和手术）三大诱因。肿瘤除了因自然病程进展而导致死亡外，癌症相关血栓（CAT）是导致患者死亡的第二原因。

·动脉血栓事件
       虽然现在对肿瘤相关动脉血栓时间的报道数据相对较少，但是多项研究已经证实肿瘤患者出现脑血栓、心梗、周围动脉血栓等动脉血栓事件的几率相对较高。

·微血管血栓
       临床中以弥漫性血管内凝血（DIC）、血栓性微血管病（TMA)、血液系统肿瘤容易出现的肝静脉窦阻塞综合症(SOS)等为代表的微血管血栓与肿瘤具有相关性。肿瘤相关的DIC与感染和创伤引起的DIC不同，实体瘤并发的DIC通常没有显著的临床表现，只出现实验室检查的异常。部分病人将会出现过多的流血，动静脉栓塞或非细菌性心内膜炎，小部分患者有可能出现或者同时出现微血管病性溶血性贫血、血小板减少症。

出血
       除血栓外，出血也是肿瘤相关凝血障碍的一种重要表现形式。众所周知，以白血病为代表的血液系统肿瘤更容易导致患者异常出血。同样，在实体瘤的病人中约有10%的病人也通常合并异常出血。而导致异常出血的常见原因及机制为：
       · 血小板减少
       · 凝血因子合成减少：通常见于肝衰竭及维生素K缺乏患者
       · 抗凝治疗
       · 肿瘤直接血管侵犯
       · 弥散性血管内凝血
       · 获得性凝血因子抑制

一、凝血酶原时间（Prothrombin time, PT）
       正常参考范围：9.8～13.5s。
       临床应用：凝血酶原时间是检查外源性凝血因子的一种过筛试验，是用来证实先天性或获得性纤维蛋白原、 凝血酶原、和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺陷或抑制物的存在，同时用于监测口服抗凝剂的用量，是监测口服抗凝剂的首选指标。还可作为肝脏合成蛋白质功能的检测。
       延长：>3秒有临床意义。
       1、广泛而严重的肝脏实质性损伤，如急性重症肝炎及肝硬化；  
       2、先天性外源凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ减少及纤维蛋白原的缺乏； 
       3、获得性凝血因子缺乏，如：急性DIC消耗性低凝期、原发性纤溶亢进、阻塞性黄疸、维生素K 缺乏；
       4、血循环中有抗凝物质存在：如服用口服抗凝剂、肝素、FDP和香豆素等抗凝剂。
       缩短：
       1、DIC早期呈高凝状态；
       2、血栓栓塞性疾病和其它血栓前状态（凝血因子和血小板活性增高及血管损伤等）；
       3、口服避孕药；
       4、先天性凝血因子V增多；  
       PT活动度（PT%）：常参考值范围70～130%。与凝血酶原时间的意义相同，且更能准确地反映凝血因子的活性。肝脏是合成凝血因子的重要器官，因此PT%的高低能够反映肝细胞损伤的程度。如果PT%持续下降而无上升趋势，则提示预后极差。
       国际标准化比值（INR）：常参考值范围0.85～1.2。目前国际上强调用INR来监测口服抗凝剂（如华法林）的用量，且较凝血酶原时间更准确。临床意义与凝血酶原时间相同。抗凝治疗监控：口服抗凝剂“华法林”，用药维持范围2.0-4.0。

二、 活化部分凝血活酶时间（Activated partial thromboplastin time， APTT）
       正常参考范围：23.3～32.5 s
       临床应用：检查内源性凝血因子的一种过筛试验，用来证实先天性或获得性凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ的缺陷或是否存在它们相应的抑制物，超过正常对照10s以上为异常。由于肝素主要是内源性凝血途径，所以是用来监测普通肝素的首选指标，使其延长1.5～2.5倍为宜。
       延长：>10秒
       1、凝血因子Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ缺乏症；
       2、血友病甲、血友病乙（Ⅸ）部分血管性假血友病患者 
       3、严重的凝血酶原（因子Ⅱ）及凝血因子V 、X 减少和纤维蛋白原缺乏：肝脏疾病、阻塞性黄疽、新生儿出血症。肠道灭菌综合征、吸收不良综合征、口服抗凝剂及低（无）纤维蛋白血症等； 
       4、血循环中有抗凝药物存在：如抗凝因子Ⅷ或因子Ⅸ抗体等； 
       5、系统性红斑狼疮及一些免疫性疾病。
       缩短：
       1、凝血因子Ⅷ、Ⅹ活性增高；
       2、血小板增多症；
       3、高凝状态：如促凝物质进人血液及凝血因子的活性增高等情况；DIC高凝期、不稳定性心绞痛、脑血管病变、糖尿病血管病变、脑梗塞；  
       4、妊趁高血压综合症和肾炎综合症，静脉穿刺不顺利混入组织液；
       5、血栓前状态和血栓性疾病：如心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管病变、糖尿病伴血管病变、肺梗死、深静脉血栓形成；
       监控：肝素抗凝治疗中APTT的预算期为正常值的1.5-2.5倍。

三、纤维蛋白原（Fibrinogen, Fbg）
       正常参考值：1.8～4 g/L。
       临床应用：由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质。Fbg增高常见于应激反应、肿瘤、急性炎症。Fbg减少主要见于DIC、原发性先溶亢进、重症肝炎、矸硬化和溶栓治疗时。
       增加：
       1、机体感染；毒血症、肝炎、轻度肝炎、胆囊炎及长期局部炎症；
       2、无菌性炎症：恶性肿瘤、糖尿病、肾病综合症、尿毒症、风湿热、风湿关节炎；
       3、糖尿病酸中毒；
       4、心血管疾病：动脉硬化症、脑血栓、血栓静脉炎、心肌梗塞、放射治疗 
       5、妇女经期、妊娠晚期、妊高症及剧烈运动后；
       6、放疗后，灼伤，休克，外科大手术后，恶性肿瘤等。
       减少：
       1、肝脏疾病：慢性肝炎、肝硬化、急性肝萎缩；
       2、砷、氯仿、四氯化碳中毒均可使纤维蛋白原减少；
       3、DIC：因纤维蛋白原消耗及继发性纤溶活性亢进纤维蛋白原呈进行性下降；
       4、原发性纤维蛋白原缺乏症；
       5、原发性纤溶活性亢进；
       6、恶性贫血及肺、甲状腺、子宫、前列腺手术。 
       监控：溶栓治疗的监控范围：1.2g/L-1.5g/L，1.2g/L时引起病人出血。

四、凝血酶时间（Thrombin time, TT）
       正常参考值：14～21s。
       临床应用：TT是反映血浆内纤维蛋白原水平及血浆中肝素样物质的多少。前者增多和后者减少时TT缩短，否则延长。可用于肝素用量的检测。
       延长：>3秒
       1、纤维增多或肝素、类肝素抗凝物质存在（SLE、肝素、肾病）以及AT-Ⅲ显著提高；
       2、纤维蛋白原降解物（FDP）的增加（如DIC纤溶期）；
       3、纤维蛋白原减少；
       4、纤维蛋白原机能障碍；
       5、纤维蛋白原分子异常；
       6、尿毒症。
       缩短：
       1、高纤维蛋白血症；
       2、离子存在时或标本有微小凝结块及PH呈酸性  
       监控：可用于粗略检测肝素抗凝治疗。

五、纤维蛋白（原）降解产物（Fibrin(ogen) degradation products, FDP）
       正常参考值：0-5ug/mL
       原发性或继发性纤维蛋白溶解功能亢进均可以升高，常见于：DIC,肾脏疾病，肝脏疾病，肺栓，深静脉血栓形成，心梗，溶栓治疗，恶性肿瘤等。

六、D-二聚体（D-dimer, DD）
       正常参考值：0～0.55 ug/mL
       纤维蛋白单体经活化凝血因子XⅢ交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。其含量变化可作为体内高凝状态和纤溶亢进的标志。溶栓过程用药前、中、后动态检测D-二聚体浓度变化对监测溶栓药物的效果有较大的临床价值。
       临床应用：
       1、排除肺栓塞（PE）  
       诊断PE的金标准是肺血管造影，但其具有侵袭性。1999年欧洲心脏病学会急性肺动脉栓塞诊断和治疗指南中，推荐使用D-二聚体检测作为急诊室肺栓塞诊断的筛选指标。大量研究表明，定量检测D-二聚体对PE的敏感性和阴性预期值均为100%，当D-二聚体检测值<0.55mg/L时，可排除PE。
       2、弥漫性血管内凝血（DIC）
       被认为是目前诊断DIC最有价值的指标之一。D-二聚体含量与患者机体的纤溶状况呈正相关，D-二聚体含量随病程的进展而逐渐增高，经有效治疗后，D-二聚体含量逐渐降低。若D-二聚体含量>0.5mg/L，对DIC高危患者有极高的预报价值。
       3、深静脉血栓（DVT）的筛查
       DVT单凭临床症状不能完全确诊，必须依赖静脉造影术，但静脉造影属有创伤性检查。因此，有效筛选试验显得尤为重要。D-二聚体检测是DVT筛选的有效手段。静脉造影确诊为DVT的病人D-二聚体含量均升高。所以，临床上怀疑DVT的病人如果D-二聚体含量正常，可完全排除DVT的诊断，从而避免静脉造影对病人带来的痛苦和危害。
       4、脑梗死诊断及预后判断中的价值
       目前，对脑梗死患者的诊断和疗效的观察，头颅CT是最重要的手段，但多数患者发病24h内CT变化不显示密度变化。发病后2～3周，脑梗死区处于吸收期，由于水肿消失和吞噬细胞的侵润，病灶与脑组织密度相等，从而导致CT上见不到病灶。反复CT检查，加重患者负担，延误时间。近年报道D-二聚体检测可填补这一缺憾。在脑梗死急性期，D-二聚体水平与正常对照组差异有统计学意义。恢复期D-二聚体水平较急性期下降，提示预后良好；较急性期上升者，预后不良。脑梗死患者早期溶栓治疗，溶栓后1h血浆D-二聚体水平急剧升高至峰值，维持6h，24h后基本恢复至溶栓前水平，48h后明显下降，基本恢复正常，与溶栓前比较有显著性差异。脑梗死急性期溶栓治疗中，随着血栓溶解，D-二聚体含量急剧上升，当血栓完全溶解，血管再通后，D-二聚体含量迅速下降。如果持续较高水平不降，提示血栓未完全溶解或有继发性血栓形成。
       5、溶栓的监测及评估
       血栓发生后，及时给预溶栓治疗，使血流复通，阻止病情恶化，及早解除病人痛苦，更快缓解症状而痊愈，但溶栓是一种很危险很急切的治疗方法，而给药的浓度又关系到治疗的效果及病人的安危。因此药物的用法、用量是至关重要的。D-二聚体作为血凝块被降解的特异性物质，它随着血栓被溶解，其血浆含量会不断增加。D-二聚体的升高，可特异的指示体内有血栓形成或溶栓治疗有效。因此，在溶栓的过程中，D-二聚体含量先升高，而后又降低，说明溶栓已达疗效；若升高后维持在一个高水平，则提示用药量不足。所以，D二聚体的变化有助于溶栓疗效的观察，指导用药的浓度。

七、抗凝血酶Ⅲ活性（Antithrombin Ⅲ, AT-Ⅲ）
       正常参考值：75%-125%
       临床应用：评估血中抗凝血酶抗凝活性；可用于筛查先天或获得性抗凝血酶缺乏；DIC、肝病、肝素治疗会使其活性下降。血液中的ATⅢ水平降低可能会导致肝素类药物治疗无效。
       1、遗传性ATⅢ缺乏可分两型: 
       （1）CRM-型：即抗原与活性均下降。（2）CRM+型：抗原正常，活性下降。
       2、获得性ATⅢ缺乏：
       （1）ATⅢ合成降低，见于肝脏疾病、肝功能障碍、主要见于肝硬化、重症肝炎、肝癌晚期、常与疾病严重度相关，可伴发血栓形成。
       （2）ATⅢ丢失增加：见于肾病综合症。
       （3）ATⅢ消耗增加：见于血栓前期和血栓性疾病，如心绞痛、心肌梗塞、脑血管疾病、DIC高凝期、外科手术后、口服避孕药、深部静脉血栓形成、肺埂塞、妊高症等。
       （4）ATⅢ水平增高：表明血液抗凝活性增强，见于血友病甲和血友病乙、口服抗凝药物、使用黄体酮类药物等。

八、蛋白C活性测定(protein C, PC)
       正常参考值：70%-140%
       临床应用：蛋白C为一种肝脏合成的维生素K依赖性的血浆蛋白质，以丝氨酸蛋白酶的酶原形式存在。以双链形式存在于血液中，蛋白Ｃ缺乏或功能异常会使活化蛋白Ｃ下降，出现高血栓栓塞倾向，导致易栓症。检测PC判断是否由于抗凝蛋白缺陷而产生易栓，可作为寻找静脉或动脉血栓的病因、诊断高凝状态的存在、肝病变等辅助疾病诊断及治疗的重要依据。化疗药如环磷酰胺、甲氨蝶呤可引起PC水平下降， PC的检测有助于监测治疗过程中血栓的形成。此外，肺癌合并肺血栓栓塞患者采用序贯抗凝和低分子肝素治疗后，ATⅢ、PC活性会比治疗前明显升高，因此ATⅢ、PC活性变化可以反映肺癌合并肺血栓栓塞抗凝治疗后的高凝状态，可作为肺癌合并肺血栓栓塞治疗的评价指标。
       活性减低：见于冠心病、糖尿病、肾病综合症、妊娠后期等血栓性疾病；
       活性增高：见于DIC，成人型呼吸窘迫综合症，肝功能不全，手术后及口服双香豆素抗凝剂等。

九、直接Xa因子抑制剂测定（heparin antifactor Xa test）
       临床应用：肿瘤病人静脉血栓栓塞症（VTE）发生率高，抗凝药物（肝素、低分子肝素及利伐沙班）是目前临床上预防性治疗血栓的首选药物，但由于肿瘤病人局部浸润，凝血因子的慢性消耗等因素常可导致出血的发生；因此测体内抗凝药物的药物活性，便于用药剂量调整，降低出血风险和血栓复发的几率尤为重要。
       正常参考值：
       ① 直接Xa因子抑制剂测定－低分子量肝素(LMWH)用于低分子肝素的抗凝治疗监测。

低分子肝素治疗的监测（依诺肝素）

       ② 直接Xa因子抑制剂测定－肝素(UFH) 用于普通肝素的抗凝治疗监测。

普通肝素治疗的监测

       ③直接Xa因子抑制剂测定－利伐沙班(RIVA)用于利伐沙班的抗凝治疗监测。

利伐沙班治疗的监测

       评价肿瘤患者的凝血功能，预防性抗凝，测体内抗凝药物的药物活性，对降低静脉血栓的发生和出血风险、提高生命质量和延长生存期至关重要。目前本科室开展的凝血相关的检测项目和临床意义汇总如下：