中山大学肿瘤防治中心 许艳洁综述 孙斐斐审校

       急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童恶性肿瘤性疾病中常见的类型，总体生存率（OS）＞90%，但仍有10％-20％的高危患儿会复发，虽然目前对于复发难治患儿的治疗手段层出不穷，但依旧有部分患者效果不佳。针对上述问题，今年的ASH会议在儿童ALL方面又取得部分进展。

       在预测指标方面，传统的核型分析和RT-PCR只能识别B-ALL患儿50%的基因异常，新加坡国立大学医院儿科团队通过对377例儿童ALL患者的骨髓或外周血标本进行RNA测序^[1]，共获得了20种独特的亚型，再将这些亚型分为4组，低危组（66%）、中危组（15%）、高危组（12%）和其他（7%）。和传统危险分层（结合细胞遗传学、DNA指数和融合基因）相比，RNA测序-低危组患者生存时间更长（OS, 99.1% vs 98.2%），RNA-测序-高危组患者生存时间更短（OS, 74.7% vs 75.4%）。在COX比例风险回归中，仅有RNA测序的危险度分层是影响患者OS的独立危险因素（高危：低危 P=3.4×10^-4，高危：中危 P=0.27）。

       有2个研究探索单纯化疗在儿童ALL中的作用。儿童肿瘤学组（COG）AALL0932研究将2364例患儿从维持治疗开始时分为2组，组1每4周使用1次长春新碱/地塞米松（VCR/DEX），组2每12周使用1次VCR/DEX。结果显示组1患儿5年无病生存（EFS）和OS分别为94.1%和98.3%，组2为95.1%和98.6%，2组间EFS和OS差别均不大，提示对于ALL患儿的维持治疗可以适当降低频率。北欧合作组致力于探究高危儿童ALL患者的治疗方案。共有132例高危ALL患儿被纳入该研究，所有患儿均使用强化化疗方案，首先是3药诱导治疗（VCR+DOX+ PRED/DEXA），然后为9或7周期的block，接着序贯以60周6MP/MTX和HD-MTX临时维持治疗，其次是再诱导治疗，最终维持治疗至诊断后2.5年。该研究中患儿5年EFS为67％，OS为74%，复发率为18%。研究还发现该方案对存在KMT2A重排且EOI MRD＜0.1%的患者尤其出色，这些患者在随访期内均未复发，由于药物毒性导致5年EFS为80% (95% CI 55-100%)，未来该类患者可以考虑降低化疗强度。

       也有研究展示了靶向药物在儿童ALL中的应用。奥英妥珠单抗（InO）是一种CD22抗体-药物偶联物，已被比准用于成人复发/难治ALL患者。COG AALL1621的2期临床实验则将其用于复发难治的CD22+B-ALL患儿。48例中位年龄9岁（1-21）的患儿在第8天和第15天分别使用0.8mg/m²和0.5mg/m²的InO治疗。1周期后19例患者达到了完全缓解（CR），9例达到了骨髓缓解（Cri），总体缓解率为58%；65.4%的患者达到了微小残留病变（MRD）

       CAR-T细胞治疗儿童ALL近年来越发受人关注，单靶点的CD19或CD22 CAR-T细胞在复发难治ALL患儿中的缓解率可达70%-90%。今年的ASH有2项研究关注了CAR-T疗法在儿童ALL中的作用。英国伦敦儿童健康研究所的研究使用了具有快速关闭率的新型CD19 CAR-T (CAT-41BBz CAR)细胞治疗骨髓肿瘤负荷低的儿童B-ALL，CAR-T细胞剂量为1x10 ⁶个细胞/kg，与以往的­ CAR-T细胞相比，新型CAR-T细胞在体内的持续时间延长（214.5d vs 196d），细胞峰值升高（128 911/ug vs 47 988/ug）。在回输28天后，12/14 (86%) 患者达到了分子学CR。当中位随访时间达20.3个月时，有4例（29%）患者的MRD阴性，6例复发，12个月EFS为52％，OS为70％。斯坦福大学医学院Liora M Schultz教授团队则对14例受试者（8名儿科患者，6名成人）使用了CD19/CD22双特异性CAR-T细胞，剂量水平1（1x10 ⁶个细胞/ kg）7例，剂量水平2（3x10⁶个细胞/kg）7例。当中位随访时间为9.5个月时，12例患者中有11例（92％）达到了CR，其中10例在第28天获得了CR，1例在第28天获得了PR，但出现髓外病变，到180天时该患者未经其他干预也达到了CR。

       今年的ASH会议在儿童ALL的预测，单纯化疗，靶向治疗和CAR-T细胞治疗上都有值得进一步期待的进展，为ALL患儿未来的治疗选择提供了新的方向和策略。

表1 儿童ALL治疗方案

参考文献：

[1] RNA Sequencing in Childhood B-Lymphoblastic Leukemia Improves Molecular and Risk Assignment. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper131653.html.

[2] Excellent Outcomes with Reduced Frequency of Vincristine and Dexamethasone Pulses in Children with National Cancer Institute (NCI) Standard-Risk B Acute Lymphoblastic Leukemia (SR B-ALL): A Report from Children’s Oncology Group (COG) Study AALL0932. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper123565.html.

[3] Intensive Chemotherapy for High-Risk ALL in Children – the Nordic Collaborative Approach. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper122914.html.

[4] A Phase 2 Trial of Inotuzumab Ozogamicin (InO) in Children and Young Adults with Relapsed or Refractory (R/R) CD22+ B-Acute Lymphoblastic Leukemia (B-ALL): Results from Children's Oncology Group Protocol AALL1621. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper128977.html.

[5] Therapy of Paediatric B-ALL with a Fast Off Rate CD19 CAR Leads to Enhanced Expansion and Prolonged CAR T Cell Persistence in Patients with Low Bone Marrow Tumour Burden, and Is Associated with a Favourable Toxicity Profile. https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper125009.html.

[6] Phase I Trial Using CD19/CD22 Bispecific CAR T Cells in Pediatric and Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). https://ash.confex.com/ash/2019/webprogram/Paper129411.html.