一、BRCA1/2简介
Breast Cancer Susceptibility Gene，乳腺癌易感基因。
BRCA1—定位于17q21，24exons，其中外显子1、4不编码氨基酸，编码含1863氨基酸的蛋白质；
BRCA2—定位在13q12-13，27exons，其中外显子1不编码氨基酸，编码含3418氨基酸的蛋白质 。
BRCA1/2为抑癌基因，参与同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）修复，具有BRCA1/2突变者其乳腺癌、卵巢癌的发病风险显著提高。研究表明其突变位点遍布整条基因, 无固定的突变热点，所以为了找到可能存在的基因突变，往往需要对两条基因的所有编码区以及外显子和内含子的拼接区进行扫描。
　
二、BRCA1/2与发病风险
BRCA1/2是在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。如果BRCA1/2基因发生了突变，那么它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响，据统计，与BRCA1、BRCA2突变相关的癌症终身风险如下所示：
　　

　

此外，突变的类型和位置对乳腺癌和卵巢癌的发病风险是不同的。2015年发表于JAMA的一项研究[1]，纳入了19581个BRCA1突变携带者和11900个BRCA2突变携带者，研究表明位于BRCA1（图2）和BRCA2（图3）基因上BCCRs (breast cancer cluster regions)区域的突变，其携带者具有升高的乳腺癌风险和降低的卵巢癌风险，即二者患病风险比值大于1；而位于BRCA1/2基因上OCCRs (breast cancer cluster regions)区域的突变，其携带者具有降低的乳腺癌风险和升高的卵巢癌风险，即二者患病风险比值小于1。BRCA1/2突变不仅影响乳腺癌和卵巢癌，近期研究表明，其突变亦可增加前列腺癌、胰腺癌等实体瘤的发病风险[2, 3]。

　

　

三、BRCA1/2与PARP抑制剂
携带BRCA1/2突变或其他导致HRD的突变的肿瘤对PARP（Poly (ADP-ribose) polymerase）抑制剂尤其敏感，疗效主要原理可用“合成致死”效应来解释。那么，何为“合成致死”呢？指当基因A功能缺失时，细胞依赖B基因生存，此时抑制B基因将导致细胞死亡，单独的A基因功能缺失或单独的B基因抑制细胞仍可正常存活（图4）。可导致DNA损伤的化疗药物如铂类亦可在PARP受抑制时发挥更强的细胞毒性作用。目前已有PARP抑制剂被FDA批准用于治疗携带BRCA1/2突变的复发性高级别卵巢癌或铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗，如Olaparib、Niraparib、Rucaparib[4]等。另外，已有研究表明PARP抑制剂对含有BRCA1/2突变的其他肿瘤如HER-2阴性乳腺癌、转移性胰腺癌和去势难治性前列腺癌都有较好疗效。
　

　

　
四、哪些人适合做BRCA1/2基因检测？
BRCA1/2致病性突变与多种癌症患病风险有关，携带者对铂类化疗药物和PARP抑制剂敏感，并很可能具有更好的预后，这些都使得BRCA1/2的检测变得十分重要。那么，什么样的人应该做BRCA1/2的检测呢？2016年NCCN遗传性/家族性高危评估指南建议符合以下条件者应积极寻求BRCA1/2检测及专业的咨询：
1. 家族成员存在已知的BRCA1或BRCA2致病性突变；
2. 早发（
3. 有上皮性卵巢癌病史；
4. 有胰腺癌或前列腺癌（Gleason分值≥7）病史并且有2个或2个以上乳腺癌和/或卵巢癌和/或胰腺癌或前列腺癌（Gleason分值≥7）的近亲；
5. 具有家族史。
　　BRCA1/2突变阳性，不一定会得乳腺癌或卵巢癌，对于BRCA1/2检测的结果应客观对待、综合分析。肿瘤是多基因疾病，受遗传因素和环境因素共同影响；不同基因突变的外显率有高低之分（外显率即某个基因突变导致疾病产生的可能性）；突变可分为良性（Benign）、可能良性（Likely-benign）、意义不明（Uncertain）、可能致病（Likely-pathogenic）和明确致病（Pathogenic）五大类，也就是说，即使检测到BRCA1/2突变，也不一定是致病性的突变，甚至可能是前所未见、意义未知的突变。对于良性、可能良性的突变，推测其患乳腺癌或卵巢癌风险极低，对于致病性和可能致病性突变，推测其患乳腺癌或卵巢癌风险显著高于正常人，应积极进行监测或预防性治疗，并建议其家属进行已知致病性突变位点的验证性检测。解读难度最大的一类是意义未明的突变，这些突变可能是新发现的，也可能是基于现有数据库或研究暂时不能判定其对发病风险的影响，建议这类人群加强随访，建议其亲属进行BRCA1/2的基因检测，具体的诊疗计划应结合临床具体情况制定。
　
五、小结
1．根据检测目的选择送检标本类型：了解遗传风险送检外周血（胚系突变）；指导靶向用药送检肿瘤组织（体细胞突变）；
2. 二代测序技术无法检测大片拷贝数变异，结果阴性时应加做多重连接探针扩增（MLPA）以避免造成假阴性；
3. 有明显个人史、家族史或家族成员存在已知突变者建议进行BRCA1/2检测，包括男性；
4. 受检者及其亲属可根据检测结果预先采取干预措施，料敌于先，防患于未然；
5. 检测结果可能带给受检者造成心理负担，应寻求专业咨询，并结合临床；
5. 检测具有局限性，单次检测仅对送检样本负责，检验结果仅供临床参考。
参考文献

[1] Rebbeck T.R., N. Mitra, F. Wan, et al. Association of type and location of BRCA1 and BRCA2 mutations with risk of breast and ovarian cancer. JAMA. 313 (2015) 1347-1361.
[2] Mateo J., S. Carreira, S. Sandhu, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 373 (2015) 1697-1708.
[3] Kaufman B., R. Shapira-Frommer, R.K. Schmutzler, et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 33 (2015) 244-250.
[4] Colombo I., S. Lheureux, A.M. Oza. Rucaparib: a novel PARP inhibitor for BRCA advanced ovarian cancer. Drug Des Devel Ther. 12 (2018) 605-617.