求索·不凡|索凡替尼SANET-ep研究再登ESMO续写辉煌，亚组分析结果精彩呈现
索凡替尼对于不同Ki-67指数及不同肿瘤起源部位的晚期非胰腺神经内分泌瘤均有显著疗效。
参考文献
2020-11-13
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，一项索凡替尼评估治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤（ep-NET）疗效与安全性的III期SANET-ep研究再登ESMO舞台，其亚组分析结果将于9月17日以电子壁报形式展示（摘要号：1165P）[1]。在该报告中将神经内分泌瘤（NET）增殖标志物Ki-67与肿瘤原发部位两个主要预后因素进行亚组疗效分析，现诚邀该报告的第一作者中山大学附属肿瘤医院胃外科主任周志伟教授和王玮教授对此报告的精彩内容进行解读，以飨读者。
专家简介
周志伟教授
中山大学肿瘤防治中心胃外科主任、教授、主任医师、博导
广东省抗癌协会胃癌专业委员会主任委员
CSCO胃癌专家委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专委会副主任委员
广东省医学会消化道肿瘤学分会副主任委员中国抗癌协会理事
广东省抗癌协会理事
王玮教授
中山大学肿瘤防治中心胃外科
肿瘤学博士，副主任医师，硕士研究生导师
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员
中国医促会神经内分泌肿瘤专业委员会青年委员
广东省抗癌协会胃癌专业委员会青年委员/秘书
“中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才培育计划”获得者
“中山大学肿瘤防治中心临床医学科学家培育计划”获得者
图1. SANET-ep研究亚组分析结果电子壁报（摘要号：1165P）[1]
SANET-ep研究再登ESMO：对于不同Ki-67指数与原发部位来源的ep-NET，索凡替尼都具有显著临床意义
SANET-ep研究是一项在中国开展的索凡替尼治疗G1/G2级晚期非胰腺神经内分泌瘤III期研究[1]（ESMO 2019 LBA76），该研究结果显示，相对于安慰剂，索凡替尼组能显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）（9.2个月 vs 3.8个月），且安全性良好，患者耐受性高。
多个研究证实Ki-67指数增高与神经内分泌瘤（NET）患者更具侵袭性的临床病程和更差的预后有关[2-4]，而起源于不同部位的NETs的生存率也有所不同[5]。在此报告中将不同Ki-67表达水平（ 10％）及肿瘤原发部位（前肠、中肠、后肠、其他，未知）分层并对PFS和客观缓解率（ORR）进行事后分析。
图2. SANET-ep研究设计
该亚组分析结果显示，相较于安慰剂组，索凡替尼能显著延长Ki-67 3%-10％和Ki-67>10％亚组的中位PFS，Ki-67索凡替尼组中三个亚组的ORR均显著优于安慰剂组。尤其值得关注的是，在三个不同Ki-67指数亚组中索凡替尼组减瘤患者比例均高于安慰剂组，对于Ki-6710%亚组占63.3%（表2）。
表1. SANET-ep研究Ki-67亚组的PFS结果
表2. SANET-ep研究Ki-67亚组的减瘤数据
按照肿瘤原发部位亚组分析结果显示，索凡替尼组较安慰剂组能显著延长来源于前肠与后肠NET患者的中位PFS；数值上延长起源未知亚组的PFS（表3）。索凡替尼组中肿瘤起源于前肠、中肠和未知来源部位亚组的ORR分别为18.4％（95%CI 8.8-32.0）、16.7％（95%CI 2.1-48.4）和10.0％（95%CI 1.2-31.7），而安慰剂组ORR为0。在不同肿瘤原发部位的亚组中，索凡替尼组的减瘤患者比例均高于安慰剂组（表4）。
表3. SANET-ep研究不同肿瘤原发部位亚组的PFS结果
表4. SANET-ep研究不同肿瘤原发部位亚组的减瘤数据
该事后分析结果说明，对于不同Ki-67指数与原发部位来源的ep-NET，索凡替尼都具有显著临床意义。且事后分析的结果与SANET-ep初次分析结果一致，在主要亚组中都观察到了索凡替尼带来的改善效果。
SANET-ep研究证实：索凡替尼疗效卓越、安全性良好，
并能维持患者整体生活质量
这不是SANET-ep研究首次亮相国际舞台，在2019年ESMO会议上，SANET-ep的主要研究结果以口头报告的形式做了展示[6]，并入选大会官方评选“高光时刻-ESMO 2019最佳”主题环节。研究显示，相对于安慰剂，索凡替尼能显著延长患者的中位PFS（9.2个月 vs 3.8个月），显著降低疾病进展风险达67%（图3），且索凡替尼在ORR（10.3% vs 0%）、疾病控制率（DCR）（86.5% vs 65.6%）也明显优于安慰剂组，62.7%的ep-NET患者实现减瘤获益。
图3. SANET-ep研究主要研究终点——PFS结果
2020年欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）年会上报道了SANET-ep临床研究的安全性更新结果[7]。研究结果显示，索凡替尼不良反应主要是高血压、蛋白尿，易管理可控制。 2020美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了SANET-ep研究中健康相关生活质量结果[8]。研究结果显示，与安慰剂相比，索凡替尼可以改善患者的呼吸困难和社会功能的恶化情况。 以上结果说明，索凡替尼能显著延长晚期ep-NET患者的PFS，治疗的耐受性与安全性良好，且治疗过程中能够维持患者整体生活质量。这些数据都支持索凡替尼成为ep-NET患者有效且优良的治疗选择。
获中国循证证据支持，索凡替尼填补国内NET治疗空白
当前，治疗药物种类太少、治疗选择有限已成为NET患者面临的重要挑战。舒尼替尼和依维莫司是仅有的两种已获批的治疗胰腺NET的靶向药物；依维莫司也是当前唯一可用于治疗ep-NET的靶向药物，但该适应证仅在美国获批。中国ep-NET患者的临床治疗需求远未被满足。 SANET-ep研究的成功使得索凡替尼成为全球首个针对ep-NET人群获得确证性疗效结果的VEGFR抑制剂，也是首个针对中国NET人群中获得确证性疗效结果的靶向药物。同时，索凡替尼是全球首个可全面覆盖非胰腺及胰腺来源神经内分泌肿瘤的靶向药，填补了国内NET治疗领域的空白。值得一提的是，2019年12月，索凡替尼用于ep-NET的中国新药上市申请被纳入优先审评并有望于今年获批，期待其为我国ep-NET患者的治疗带来新选择。
[1] Z. Zhou, et al. Subgroup analysis by Ki-67 and primary tumor origins of the randomized, placebo-controlled phase 3 study of surufatinib in advanced well-differentiated extrapancreatic neuroendocrine tumors (SANET-ep). 2020 ESMO. Abstract #4261.
[2] Hamilton NA, et al. Ki-67 predicts disease recurrence and poor prognosis in pancreatic neuroendocrine neoplasms. Surgery. 2012;152(1):107-113.
[3] Martin-Perez E, et al. Prognostic factors and long-term outcome of pancreatic neuroendocrine neoplasms: Ki-67 index shows a greater impact on survival than disease stage. The large experience of the Spanish National Tumor Registry (RGETNE). Neuroendocrinology. 2013;98(2):156-168.
[4] Marchevsky AM, Hendifar A, Walts AE. The use of Ki-67 labeling index to grade pulmonary well-differentiated neuroendocrine neoplasms: current best evidence. Mod Pathol. 2018; 31(10): 1523-1531.
[5] 中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会. 中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识( 2016年版). 临床肿瘤学杂志.2016; 21(10): 927-946.
[6] J. Xu, et al. LBA76-Efficacy and safety of surufatinib in patients with well-differentiated advanced extrapancreatic neuroendocrine tumors (NETs): Results from the randomized phase III study (SANET-ep). Annals of Oncology. 2019; 30 (suppl_5): v911.
[7] Jie Li, et al. Safety Profile and Adverse Events of Special Interest for Surufatinib in Chinese Patients with Advanced Extra-Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Analysis of the Phase 3 SANET-ep Trial. 2020 ENETS. Abstract #2914.
[8] Chunmei Bai, et al. Health-related quality-of-life results from SANET-ep: A phase III study of surufatinib versus placebo for advanced extrapancreatic neuroendocrine tumors. 2020 ASCO. Abstract #4613.
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