2026年4月23日，中山大学肿瘤防治中心张力、赵洪云教授牵头，联合全国18家中心，在国际医学顶级期刊《细胞·癌症》(Cancer Cell)在线发表了题为“JYP0322：高选择性、可入脑、克服G2032R耐药的新一代ROS1抑制剂”的研究结果。该研究聚焦ROS1阳性非小细胞肺癌治疗中长期悬而未决的耐药突变、脑转移及CNS毒性三大难题，以中国原研药物JYP0322的突破性数据，宣告了在全球ROS1靶向治疗领域里国产创新药的全球竞争力。

JYP0322的临床前研发、首次人体临床试验均由中国企业、中国研究者完成。该药物采用结构优化的宏环化合物，克服G2032R耐药靶点，具有极低的TRKA活性，可高度选择抑制ROS1融合基因同时减轻CNS等脱靶毒性；该临床研究共纳入89例患者，发现该药在ROS1阳性非小细胞肺癌初诊初治以及多药耐药的患者上均展示了卓越的疗效，更值得一提的是，该药具有显著的颅内缓解率的同时，还观察到较低的中枢神经系统毒性。

临床痛点：ROS1靶向治疗面临“三大难题”

ROS1融合是非小细胞肺癌，尤其是腺癌的重要驱动基因之一。尽管既往一代药物（如克唑替尼、恩曲替尼）及二代药物（如他雷替尼、瑞普替尼）已陆续应用于临床，ROS1融合基因阳性的非小细胞肺癌患者预后虽已显著改善，但临床实践中仍面临三大核心挑战：

1.耐药突变限制疗效持续性：G2032R突变被认为是最难克服的“溶剂前沿突变”，该突变为ROS1融合基因在接受靶向治疗后耐药出现的二次突变，无论是一代还是二代药对该耐药基因均束手无策。

2.脑转移发生率高且治疗困难：ROS1融合的肺癌患者全程超过半数会出现脑转移，而多数药物中枢神经系统穿透能力有限，导致颅内药物剂量强度显著不足。

3.脱靶毒性影响治疗耐受性：部分ROS1抑制剂存在多靶点抑制作用，尤其是对非治疗靶点TRK的抑制可引发明显神经系统不良反应。

机制创新：高选择性设计精准克服耐药突变

研究显示，JYP0322对ROS1激酶具有极高选择性，在广泛激酶谱筛选中表现出显著的靶向特异性。同时，该药物对ROS1 G2032R耐药突变保持强效抑制活性，其抑制强度与野生型ROS1相当。

图 JYP0322及其他ROS1抑制剂在ROS1 WT和ROS1 G2032R的激酶IC50

结构生物学分析进一步揭示，JYP0322能够通过稳定的分子相互作用有效适配突变后激酶结构，从分子层面解释了其克服耐药的机制基础。这一“结构导向设计”策略为新一代靶向药物开发提供了重要范式。

图 JYP0322的作用结构域，及抑制激酶谱

强效抗肿瘤活性：覆盖多种突变并优于现有药物

在细胞及动物模型中，JYP0322对多种ROS1融合及耐药突变均表现出显著抑制作用。在患者来源异种移植（PDX）模型中，其抗肿瘤活性达到甚至优于当前临床应用的ROS1抑制剂。值得关注的是，在G2032R突变驱动模型中，JYP0322表现出优于现有同类药物的抗肿瘤效果，显示出潜在的临床替代优势。

图 在ROS1及ROS1 G2032R突变临床前模型中，JYP0322和其他ROS1抑制剂的疗效

突破脑转移治疗瓶颈：优异中枢神经系统渗透能力

研究进一步证实，JYP0322具有良好的血脑屏障穿透能力。在脑转移动物模型中，该药物可显著抑制颅内肿瘤生长并延长生存时间。药代动力学研究显示，其脑脊液暴露水平接近血浆水平，为临床脑转移治疗提供了有力支持。

图 临床前模型中，JYP0322的血浆和脑脊液浓度变化图

临床验证：I期研究展现卓越疗效与安全性

在充分的临床前研究基础上，中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头，联合了国内18个合作医院，开展了JYP0322的首次人体临床试验。经过筛选，最终89例患者符合条件接受了JYP0322治疗，其中20例患者在剂量递增队列接受了从低到高不同剂量给药，69例患者进入了剂量扩展阶段接受了固定的推荐给药剂量。在这89例患者中，24例患者为从未接受过ROS1 TKI治疗的患者，41例接受过1种TKI治疗，24例接受过两种或以上TKI治疗后耐药。

图 研究流程图

在纳入89例ROS1融合非小细胞肺癌患者的I期临床研究中，JYP0322表现出令人鼓舞的疗效。主要研究结果显示：1.初治ROS1融合基因患者客观缓解率（ORR）达 95.7%；2.既往多个TKI治疗耐药后的患者经过JYP0322治疗后客观缓解率仍达 57.1%；3.针对既往经治并且存在顽固G2032R耐药突变的患者客观缓解率达 77.8%；4.脑转移患者颅内客观缓解率达 55.6%。

图  初治ROS1融合患者疗效瀑布图

图 经治ROS1融合患者疗效瀑布图

在典型案例中，肿瘤缩小的影像图无论是ROS1-TKI初治患者，ROS1经治患者，还是存在脑转移的患者中，JYP0322均可大幅度缩小肿瘤，从而大大减轻患者的肿瘤负荷并延长无疾病进展生存期。

图 ROS1治疗前后经典影像

在安全性方面，JYP0322整体耐受性良好，尤其是与TRK相关的神经系统不良反应发生率较低，显示出良好的临床应用前景。

表：JYP0322的主要治疗相关神经系统不良事件

研究意义：推动ROS1靶向治疗进入“精准+低毒+可入脑”新时代

本研究从分子设计到临床验证，系统展示了JYP0322在克服耐药突变、改善脑转移控制及优化安全性方面的综合优势，标志着ROS1靶向治疗向更精准、更安全、更具中枢控制能力的方向迈进。该研究以原创结构设计为核心，实现了关键耐药突变的精准克服，体现了我国在高端靶向药物研发领域的持续突破。其成功转化有望推动国产创新药在国际舞台上的进一步竞争与引领。

目前，一项在既往接受ROS1-TKI治疗后的ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中评价JYP0322对比含铂化疗的有效性和安全性的随机、开放、多中心、III期研究正在积极推进中。期待JYP0322的后续结果，未来造福更多肿瘤患者。

中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授、黄岩教授为该文章的通讯作者，中山大学肿瘤防治中心马宇翔副主任医师、杨云鹏主任医师、赵媛媛主任医师、薛锦慧博士、河南省肿瘤医院高方方教授，山东省肿瘤医院王琳琳教授。

主要研究者

通讯作者 张力教授

中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，国家杰出医师，国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家，国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长。中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO免疫治疗专家委员会主任委员、CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员、中国抗癌协会（CACA）理事、CACA肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、CACA小细胞肺癌专业委员会副主任委员。第22届吴阶平﹣保罗·杨森医学药学奖（吴﹣杨奖）获得者、广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Cancer Cell等期刊发表论著。

通讯作者 赵洪云教授

中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤新药I期病房主任，临床研究部副主任。教授，二级主任医师，博士生导师。创新药研发国家科技重大专项首席科学家，中国药学发展奖突出成就奖获得者。教育部重点实验室、华南恶性肿瘤防治全国重点实验室PI。广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员，广东省医学会临床研究专委会主任委员，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员，以第一或通讯在Nature medicine、Nature Reviews Clinical Oncology、Lancet Oncology 、Cancer cell、STTT、 JHO、CMI、JTO、CCR、Cell reports medicine等杂志发表SCI论文八十余篇；主持多项国家科技重大专项、国家自然科学基金重点及面上项目和广州市重点研发计划项目；获广东省科技进步一等奖，中国抗癌协会科技奖一等奖；广东省杰出青年人才，岭南名医，羊城好医生。

第一作者 马宇翔副主任医师

中山大学肿瘤防治中心肿瘤学博士，副主任医师，硕士生导师
主攻方向：肺癌、鼻咽癌等实体肿瘤新药研发。
广东省临床医学会肺癌精准治疗与临床研究专业委员会秘书
广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员
以（共同）第一作者在Nature medicine、Lancet Oncology 、Cancer cell身份发表SCI论文30篇
主持一项国家自然科学基金，一项省医学科学技术研究基金和一项省卫生厅基金，参与多项国家级、省级、市级科研项目。

原文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00172-8

来源：临床研究部

文：薛锦慧、马宇翔