【童心协力No.39】新药临床研究为一例多次复发儿童腺泡状横纹肌肉瘤患儿点燃希望之灯

患者姓名：杨**

性别：女性

年龄：14岁

诊断：右前臂腺泡状横纹肌肉瘤 Ⅱ期 中危组 治疗后复发 

1.初诊

2018年7月发现右侧肘窝外上方肿物，约鸡蛋大，肿物逐渐增大。外院穿刺活检后病理示腺泡状横纹肌肉瘤。完善相关检查，临床诊断：右肘关节腺泡状横纹肌肉瘤，2018年10月至2018年12月在当地医院行异环磷酰胺+多柔比星脂质体+达卡巴嗪+长春新碱（MAID）方案化疗3程，化疗后肿物明显缩小。2018年12月11日行右上臂肿物扩大切除术。2018年12月11日至2019年03月11日行MAID方案3程。2019年6月12日当地医院PET/CT示疗效CR。未行局部放疗。当地医院建议定期复查。

2.第一次复发

2019年09月患者发现右上臂内侧肿物,约1.7*0.7*2.9cm，右上臂MRI显示肿瘤复发。2019年09月30日在外院行复发肿瘤切除术，术后病理示：腺泡状横纹肌肉瘤，术后复查未见肿瘤残留。2019年10月21日转至我院继续诊治。

我院相关检查：

我院病理会诊：右前臂腺泡状横纹肌肉瘤，肿瘤浸润脂肪结缔组织及横纹肌组织，未见明确脉管瘤栓及神经束侵犯，局部切缘可见肿瘤。PAX3和PAX7基因断裂检测阴性（重复2次检测，信号差，考虑样本问题）（见图1）。

骨髓涂片：未见肿瘤侵犯。

全身骨显像（ECT）：全身骨骼未见异常。

颈部腹部盆腔彩超：未见肿瘤转移。

胸部CT：未见肺转移。

图1. 我院病理会诊及分子诊断报告

我院治疗：

2019年11月06日至2020年01月13日给予长春新碱+更生霉素+环磷酰胺/长春新碱+伊立替康+异环磷酰胺 (VAC/VII)方案交替化疗4程，化疗后复查疗效完全缓解（CR）。

2020年02月03日至2020年03月09日在我院放疗科行局部放疗45Gy/25f，期间行长春新碱+伊立替康（VI）同期化疗1程。2020年03月11日至2020年05月11日行第5-8程VAC/VII化疗。疗效CR，后续定期复查。

3.第二次复发

2021年03年16日（停治疗10个月）外院复查PET/CT:右上臂后内侧软组织低密度肿块，考虑肿瘤复发；右侧腋窝、右锁骨上窝多发淋巴结转移。骨穿未见肿瘤侵犯。患者自愿入组我中心盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素®）联合环磷酰胺、长春新碱（CDV方案）治疗进展、复发、难治儿童实体瘤的I期研究”，2021年03月20日至2021年4月10日行CTX+多美素+VCR化疗2程，化疗后肿物明显缩小，疗效PR。后继续行CTX+多美素+VCR/IE方案交替化疗5程，复查MRI示右腋窝淋巴结消失，疗效CR。后行复发灶区域放疗47.5Gy/25f，同期行VI方案化疗2程。后续继续CTX+多美素+VCR/IE方案交替化疗2程，共12程化疗（影像见图2）。2021年12月28日外院PET/CT示提示疗效CR。考虑患者二次复发，再复发风险高，患者自愿入组“安罗替尼治疗儿童复发难治肉瘤I期临床研究”，2022年1月6日至2023年2月患者口服安罗替尼共1年，耐受性良好。

图2.CDV方案化疗后影像学

4.第三次复发

2023年3月（停安罗替尼1月），患者再次出现右腋窝淋巴结肿大。2023年3月22日右上肢MRI示：右腋窝多发淋巴结肿大，约1.7cm。行右腋窝淋巴结活检，病理示：横纹肌肉瘤（图3）。骨髓涂片未见肿瘤侵犯。胸部CT及腹部盆腔未见肿瘤转移。临床诊断腺泡状横纹肌肉瘤第三次复发。

图3. 第三次复发后活检病理报告

患者自愿入组“米托蒽醌脂质体联合伊立替康和长春新碱治疗儿童复发难治实体肿瘤I期临床研究”，2023年03月22日至2023年06月21日行米托蒽醌脂质体+伊立替康+长春新碱方案化疗6程。6程化疗后右上臂MRI显示右腋窝淋巴结消失，疗效CR（见图4）。后行VAC/VIT方案交替化疗2程。疗效持续CR。在中山大学附属第五医院行复发灶TOMO放疗 50Gy/25F，同期行VI方案化疗2程。2023年12月至今口服安罗替尼联合CTX+NVB节拍化疗，目前患者已回到学校，一般情况良好。

图4.米托蒽醌脂质体联合伊立替康和长春新碱方案化疗前及6程化疗后

横纹肌肉瘤（RMS）是儿童最常见的软组织肉瘤，约占儿童软组织肉瘤的60%。RMS主要的病理亚型为胚胎型（ERMS）和腺泡型（ARMS）。根据COG-STS风险分层，ARMS是一种中/高风险的RMS亚型。本例患者病理类型为腺泡状横纹肌肉瘤，病灶位于右上肢，为预后不良位置，但无远处转移，定为中危组。腺泡状横纹肌肉瘤中危组需要手术联合化疗和放疗的综合治疗模式，才能达到最大治愈率。放疗是非常重要的治疗手段，本例患者的初次复发可能与未接受放疗有一定关系。因此，对于初诊腺泡状横纹肌肉瘤中危组的患者，规范治疗非常重要，建议初诊患者在有经验的儿童肿瘤中心治疗。

RMS患者接受多学科综合治疗后，5年总体生存率（OS）约70%。然而仍有25-30%患者会出现肿瘤复发，有远处转移的患者复发率接近70%。复发RMS患者的预后较差，局限性复发RMS患者的5年OS约44%，广泛转移性复发患者的5年OS不及10%。

多次复发性RMS尚无标准治疗方案。研究表明，多柔比星脂质体单药在儿童肉瘤中的客观缓解率为37.5%，本中心开展了“盐酸多柔比星脂质体注射液（多美素®）联合环磷酰胺、长春新碱治疗进展、复发、难治儿童实体瘤的I期研究”，该患者符合入组条件并自愿入组，通过多柔比星脂质体联合环磷酰胺和长春新碱挽救化疗，患者获得CR，未出现严重不良反应。这项临床研究结果显示，多柔比星脂质体联合环磷酰胺和长春新碱方案在复发性横纹肌肉瘤案安全性良好，最常见的不良事件为血液毒性，在复发性横纹肌肉瘤等儿童复发难治实体肿瘤中显示出不错的疗效，具有良好的应用前景。该患者第二次复发综合治疗后获得CR，如何能够使患者获得持久CR？该患者入组了安罗替尼临床研究，口服安罗替尼维持治疗1年，但停药1个月后再次复发，提示安罗替尼能够很好地控制肿瘤，但延长安罗替尼用药时间是否能更好地控制肿瘤？仍需继续探索。

该患者第三次复发后，自愿入组我中心开展的“米托蒽醌脂质体联合伊立替康、长春新碱方案治疗儿童复发难治性实体瘤的I期临床研究”，经过6个疗程化疗，再次获得CR，并且耐受性良好。此后患者口服安罗替尼联合节拍化疗药物，现已回到校园，一般情况良好。目前，该项研究已在中肿儿童肿瘤科完成入组，该项研究提示中国自主研发的国产新药米托蒽醌脂质体联合伊立替康和长春新碱在儿童复发性横纹肌肉瘤中缓解率高，安全性良好，未发现药物累积可能导致的心脏毒性。本研究给部分多次复发或难治的儿童肿瘤患者带来了新的希望。

本例患者为多次复发的腺泡状横纹肌肉瘤患者，预后差，目前无标准治疗，通过入组新药临床研究（先后参加的三项研究试验用药全部免费赠送，为患儿家庭减轻了经济负担），肿瘤获得CR，延长了患者的生存，也为患者带来治愈希望。在此，我们积极倡导复发难治的儿童肿瘤患者积极参加新药临床研究，让孩子们有机会再获新生。

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