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郑利民教授课题组研究成果:发现肝癌诱导促癌型巨噬细胞的增殖及其调控机制

2021/5/12 18:23:39 来源: 阅读数:1182
       巨噬细胞是组织中数量最多的免疫细胞之一,具有高度的异质性,可以根据所处的组织环境在不同的功能间切换。它们既可以通过吞噬肿瘤细胞、递呈肿瘤相关抗原等,发挥杀死肿瘤细胞的作用;又可以通过促进肿瘤细胞的转移、介导免疫抑制等,发挥促进肿瘤进展的作用,也就是说巨噬细胞可以从抗癌的角色转变为促癌的角色,反之亦行。如此,巨噬细胞对肿瘤的作用便取决于巨噬细胞的“角色扮演”。为了探寻肿瘤中巨噬细胞的功能和机制,中山大学肿瘤防治中心郑利民教授课题组以肝癌为模型开展了一系列的研究。
       首先,通过对肝癌临床样本的系统研究,课题组证实了肝癌组织中浸润的大量巨噬细胞受肿瘤“教育”,通过诱导免疫抑制、促肿瘤细胞转移和血管生成等途径帮助肿瘤进展。
       那么,这些巨噬细胞是从哪里来的呢?弄清楚这些巨噬细胞的来源之后便可以“对症下药”,从源头上抑制它们在肝癌中的聚集和积累,从而减弱它们的促癌功能。
       既往的研究大多认为肿瘤中的这些巨噬细胞主要来源于外周血单核细胞,单核细胞被招募而迁移到肝癌组织后,会逐步的分化为巨噬细胞。此外,肝组织驻留库否细胞极化也贡献了一部分的巨噬细胞。最近的一些研究发现,某些病理情况下,例如线虫感染时,白细胞介素-4的产生可以促进组织驻留巨噬细胞增殖。那么,肿瘤中的巨噬细胞是否也具有增殖能力呢?具体的过程又是怎样的呢?课题组继续展开了深入研究。
       继续对临床肝癌组织进行检测分析,课题组发现:肝癌组织中的巨噬细胞确实存在高水平的增殖现象;且巨噬细胞的增殖水平越高,肿瘤组织中的巨噬细胞数量就越多,说明增殖产生的子代巨噬细胞对总的巨噬细胞数量贡献很大。并且增殖巨噬细胞呈现免疫抑制的功能特征,其数量的增多伴随患者较差的总体生存和无复发生存。这些证据说明肝癌组织中增殖产生的子代巨噬细胞发挥促癌的功能。
       那么我们不经要问:肿瘤细胞通过什么方式显著上调了巨噬细胞的增殖水平呢?这背后又是什么目的呢?
       通过一系列探索,课题组筛选到肿瘤细胞产生的小分子产物——腺苷对于巨噬细胞的增殖是必不可少的条件。但是,单纯的给巨噬细胞补加腺苷却并没有足够的能力去诱导它们增殖。
       原来,腺苷需要结合其受体——A2A才可以发挥诱导巨噬细胞增殖的作用,而正常条件下巨噬细胞缺乏该受体的表达。
       肿瘤为了解决这一问题,诱导巨噬细胞产生了大量的粒-巨细胞集落刺激因子(GM-CSF),这些GM-CSF反过来作用于巨噬细胞自身,上调其A2A的表达,从而解决了腺苷受体缺乏的问题。打通了腺苷和其受体的联络,后续的事情就水到渠成了:肝癌细胞通过CD73催化AMP产生腺苷,作用于巨噬细胞的A2A受体,活化其下游的AKT/ERK信号通路诱导巨噬细胞增殖,促进肿瘤的进展。
 

腺苷协同GM-CSF促进巨噬细胞增殖模型

       这些发现,让我们再一次感受到肿瘤细胞的“足智多谋”,它们对巨噬细胞善变的特性了如指掌,于是想方设法拉拢更多的巨噬细胞,并帮助它们繁衍生息,充当自己发展壮大的“辅臣”。
       该研究成果为靶向巨噬细胞在肝癌组织原位聚集和增多的肿瘤干预治疗提供了新的思路和方向,以题为《肿瘤来源的腺苷促进巨噬细胞在肝癌组织增殖》的论文,发表于《肝脏病学杂志》。中山大学肿瘤防治中心博士后王俊峰和2016级直博生王永春为论文的共同第一作者。通讯作者为郑利民教授。


《肿瘤来源的腺苷促进巨噬细胞在肝癌组织增殖》发表于《肝脏病学杂志》

原文链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33137360/

通讯作者简介:

       郑利民,中山大学肿瘤防治中心教授、生物治疗中心主任导师,中山大学生命科学学院院长。2002年入选中山大学百人计划。回国后,以肝癌为主要模型,研究间质(土壤)免疫细胞与癌细胞(种子)之间的相互作用和机制,以及它们作为肿瘤分子分期和治疗靶标的可行性。在国际期刊发表论文90余篇。先后获国家基金委杰青、重点和科技部重大专项等资助。作为第一完成人获国家自然科学奖二等奖以及教育部和广东省的一等奖。自2014年起连续入选Elsevier发布的“Most Cited Chinese Researchers”(医学组)榜单。
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