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中山大学肿瘤防治中心陈帅教授团队发现结直肠癌治疗新靶标

2021/3/29 18:23:31 来源: 阅读数:1012
 
  结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。近年来,随着我国人民生活水平的提高、膳食结构改变,结直肠癌发病率呈上升趋势,严重危害人民健康。发现新的治疗靶标将为抗肿瘤新药开发提供重要的理论依据。中山大学肿瘤防治中心陈帅教授团队通过shRNA文库联合二代测序技术筛选结直肠癌候选治疗靶标,并于近期在Advanced Science杂志报道了DKC1基因的相关研究成果。
  
 
 
  DKC1属于假尿嘧啶合成酶家族,催化RNA发生假尿嘧啶(ψ)修饰。DKC1同时也是端粒酶复合物的亚基,其基因突变会导致先天性角化不良,但其在肿瘤治疗中的潜在价值目前尚未知晓。研究团队发现DKC1的表达水平在结直肠癌组织中异常升高,且其高表达与患者的不良预后显著相关。功能研究表明,DKC1能够结合包括RPS3在内的多个核糖体蛋白的mRNA,延长这些mRNA的半衰期,从而升高RPS3等蛋白在细胞内的表达量,促进肿瘤细胞的恶性增殖。相反,DKC1的抑制剂pyrazofurin则显著抑制RPS3等核糖体蛋白的表达,具有抗肿瘤活性。这些研究表明DKC1是一个结直肠癌治疗的候选新靶标。
  在上个世纪寻找肿瘤化疗药物的浪潮中,pyrazofurin已经在包括结直肠癌在内的多种肿瘤中展开了临床试验,但是疗效却差强人意。针对这一临床现象,并结合已有的报道RPS3能够抑制ERK信号通路,中山大学肿瘤防治中心陈帅教授研究团队提出猜想:是否DKC1-RPS3信号轴能够抑制ERK信号通路?Pyrazofurin是否意外地活化了ERK通路、部分削弱其抗癌效果?接下来的研究证实DKC1导致的RPS3表达能够结合并抑制H-RAS,从而抑制MEK-ERK信号通路。Pyrazofurin治疗的同时联合使用trametinib(MEK抑制剂),则具有显著的协同抗癌效果。
 
 
 
联合治疗的模式图
 
  抗肿瘤药物的联合使用是目前非常热门的研究领域,能够降低药物的副作用、克服耐药、增加疗效。本研究揭示了一个结直肠癌治疗新靶标DKC1,并通过药物机理和动物实验研究阐释了联合使用DKC1抑制剂和RAF/MEK/ERK信号通路抑制剂的合理性,有望为结直肠癌新药研发提供新的选择。华南肿瘤学国家重点实验室博士后阚光嫣为该论文的第一作者,陈帅教授为通讯作者,结直肠科陈功教授为论文做出了重要贡献。
 
 
通讯作者简介
 
  陈帅,教授,博士生导师。主要从事炎症与消化系统肿瘤研究,近五年以通讯作者身份在Nature Communications、 Advanced Science、Cell Reports、Cell Death and Disease、Journal of Pathology、Journal of Immunology等杂志发表论文十余篇。自从入驻大学城实验室以来,通过cDNA文库筛选、shRNA文库筛选等高通量基因功能研究手段,发现了一批在炎症调控及肿瘤发生过程中发挥重要作用的新蛋白,揭示了“炎-癌”转化的新机制,并致力于在此基础上开发新的抗炎、抗肿瘤药物。
  
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