肉瘤是一种发生于结缔组织的恶性肿瘤，包括很多种类型，简单地根据发病部位可以分为影响骨头的骨肉瘤、软骨肉瘤和影响软组织的软组织肉瘤（横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤，滑膜肉瘤等）。魏则西所患的滑膜肉瘤属于软组织肉瘤的一种。肉瘤发病率占儿童肿瘤的15-20%，成人肿瘤的1%。骨软肉瘤发病多样化，诊治复杂，目前主要治疗方式是手术及化疗，大部分早期肉瘤患者能获得很好的生存，因此一定要及时到专业的骨软肿瘤专科接受规范化诊治。然而，目前晚期复发、转移的骨软肉瘤治疗手段有限，治疗效果较差。

      近几年，免疫治疗在多种肿瘤，如肺癌，肾癌，黑色素瘤等取得了振奋人心的效果。免疫治疗即通过激活个体自身的免疫系统，使其恢复正常功能，识别并杀灭肿瘤细胞。已有多个免疫治疗药物获批准临床应用。目前开始在骨软肉瘤中尝试并获得初步效果的免疫治疗主要是两种：一种是免疫检查点抑制剂，也即大家所熟知的PD-1/PD-L1单抗；另外一种为过继性T细胞疗法， T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞（TCR-T）。

      免疫检查点抑制剂：通俗的说，正常人体免疫T细胞发挥免疫攻击同时会逐渐产生抑制自身的蛋白小分子，起到类似“刹车”的作用，防止免疫反应过度引起的正常机体损伤，这些抑制性分子称之为免疫检查点，包括PD-1,CTLA-4等（如下图）。狡猾的肿瘤细胞利用这种机制，抑制T细胞功能，而T细胞是机体杀灭肿瘤细胞的最主要免疫细胞。免疫检查点抑制剂，通过靶向这些抑制信号，松开“刹车”，让T细胞重新工作，消灭癌细胞。

      2017年著名医学杂志Lancet Oncology报道了一项多中心的II期临床试验（NCT02301039），研究派姆单抗(Keytruda，抗PD-1抗体)用于治疗已有转移或者不可手术的晚期软组织肉瘤或骨肉瘤患者的安全性和活性。结果显示： 10例多形性未分化肉瘤患者中4位、10例脂肪肉瘤患者中2位、10例滑膜肉瘤患者中1位对派姆单抗有客观反应。而10例平滑肌肉瘤患者均没有客观反应。22例骨肉瘤患者中的1例(5%)和5例软骨肉瘤患者中的1例(20%)有客观反应。而13例尤文氏肉瘤患者均无客观反应。该项研究表明单药派姆单抗治疗晚期骨软肉瘤患者有效率总体较低，但在多形性未分化肉瘤，脂肪肉瘤中表现出令人鼓舞的结果。这些亚型的扩展研究也正在开展，以进一步确证其疗效。

      另一种可能从免疫检查点抑制剂获益的软组织肉瘤是腺泡状软组织肉瘤。2018年美国结缔组织肿瘤协会年会上报道了PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Tecentriq）治疗复发转移性腺泡状软组织肉瘤的II期临床试验。结果令人大为吃惊，19名参与者中有8名肿瘤缩小了（部分反应），另外9名参与者的肿瘤停止生长（疾病稳定）。研究人员将继续扩大试验规模，进一步确认其效果。

      T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）是T细胞疗法的一种。TCR为T细胞表面发挥识别抗原的作用，可以将其比作“身份识别器”。由于肿瘤患者体内T细胞识别肿瘤细胞能力常常较弱，也就是说无法发现“敌人”，更别说对肿瘤细胞进行攻击。因此，科学家在体外经过基因改造，给T细胞“装上”能够识别肿瘤细胞的识别器，改造后的T细胞回输到患者体内后，定向消灭癌细胞。2018年美国斯隆凯瑟琳癌症中心报道了使用靶向肿瘤抗原NY-ESO-1的TCR-T治疗滑膜肉瘤，在12个可以进行疗效评估的病人中，1个完全缓解, 5个部分缓解, 6个病情稳定。效果令人振奋。目前国内已有多个中心开展TCR-T治疗骨软肉瘤的临床试验。

      此外，临床医生及科学家也在骨软肉瘤中积极探索新的免疫治疗方法。包括化疗或者靶向药物联合免疫检查点抑制剂、新的靶点TCR-T、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等等。相信会有更多令人鼓舞的研究结果报道，造福骨软肉瘤患者。

      虽然免疫治疗在肿瘤治疗中被寄予厚望，但也应该认识到：目前骨软肉瘤免疫治疗仍处于临床试验探索阶段，有效性有待验证；而且治疗过程中也会产生相应的毒副作用。因此，患者需要到正规专业的医院进行咨询诊治。

      中山大学肿瘤防治中心骨与软组织科目前正在开展一项“卡瑞丽珠单抗联合阿霉素、顺铂、异环磷酰胺和甲氨蝶呤新辅助治疗骨肉瘤的II期临床研究”。有需要的患者可以联络咨询。

     

作者：邓创忠