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结直肠癌最新研究:提高难治性结直肠癌疗效,延长生存期,优化治疗策略

2021/9/2 14:47:24 来源: 阅读数:2032
 
  在2020年欧洲肿瘤内科学会年会上,中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队汇报了特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于转移性结直肠癌的REGOTORI研究。作为在中国患者中开展的免疫治疗(PD-1单抗)联合靶向治疗(瑞戈非尼)在微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌的临床研究,该研究成果近期发表在CELL子刊《Cell Reports Medicine》,徐瑞华教授为通讯作者,王峰主任医师、何明明主治医师、姚逸尘博士和赵霞博士后为共同第一作者。
 
 
 
  结果显示,特瑞普利单抗联合瑞戈非尼用于微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌患者三线及以上治疗时,呈现出较好的临床疗效、可控的安全性及耐受性,同时研究发现肠道微生物群在调节转移性结直肠癌患者免疫治疗获益方面发挥着重要的作用。
 
 
 
特瑞普利单抗联合瑞戈非尼治疗难治性微卫星稳定型转移性结直肠癌
 
亟需新的治疗方案来改善微卫星稳定转移性结直肠癌患者的疗效
 
  结直肠癌在全球范围内发病率和死亡率均处于高位。近年来,以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在临床中一路披荆斩棘,结直肠癌的治疗手段也随之不断丰富。但免疫检查点抑制剂的优异表现仅限于微卫星高度不稳定的转移性结直肠癌(仅占4-5%),相比之下,95%微卫星稳定的转移性结直肠癌患者由于具有较少的免疫细胞浸润或其他原因导致的无法激活免疫系统,很难从免疫治疗中获益。同样,瑞戈非尼单药虽然已是指南推荐的标准后线治疗方案之一,但其在转移性结直肠癌中的疗效亦不理想。因此,面对庞大的患者需求,如何开发新的联合治疗方式来改善患者的临床预后至关重要。
  临床前研究显示,与单独治疗相比,免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂表现出了协同抑制肿瘤生长的作用。日本的I期临床研究REGONIVO(瑞戈非尼联合纳武尤利单抗)显示联合治疗显示出令人鼓舞的的抗肿瘤活性。
  徐瑞华教授团队同期开展了针对中国人群的Ib/II期临床试验REGOTORI,是在微卫星稳定,且标准治疗失败或不耐受的难治性转移性结直肠癌中进行免疫治疗联合靶向的探索。
REGOTORI的研究结果
 
  Ⅰb期剂量爬坡研究确定了最大耐受剂量及Ⅱ期推荐剂量。33例接受80 mg瑞戈非尼治疗的可评价患者中,5名患者的肿瘤得到缓解,客观反应率为15.2%,疾病控制率为36.4%。
 
 
 
(A)按照RECIST1.1标准评估的患者自基线的肿瘤体积变化
(B) 按照RECIST1.1标准个体肿瘤负荷百分比随时间纵向变化
  截至2020年7月12日,中位无进展生存为2.1月,中位总生存期为15.5月。5例达到客观缓解的患者中,中位反应持续时间为9.6月,2例患者仍在持续缓解中。
  
 
 
无进展生存期、总生存期和反应持续时间
 
  39例接受80 mg瑞戈非尼治疗的患者进行了安全性分析;其中,94.9%的患者至少发生了一次治疗相关不良事件,38.5%的患者至少发生一次3级治疗相关不良事件,未发生严重不良事件和治疗相关死亡事件。
  REGOTORI研究首次应用了患者治疗前的粪便样本进行肠道微生物群分析,以识别潜在的生物标记物来预测临床反应。分析结果显示,与低丰度梭杆菌相比,高丰度梭杆菌患者的生存期更短(中位无进展生存 2.0月vs.5.2月,P=0.002)。
  另外,33例可评价疗效的患者中,无肝转移患者的客观反应率高于有肝转移者(30% vs.8.7%);仅有肺转移患者的客观反应率(3/3,100%)高于单纯肝转移者(0/4,0%);同时存在肺、肝转移的患者(14/33,35.9%),客观反应率和疾病控制率分别为0%和35.7%。单纯肺转移患者的无疾病进展期比单纯肝转移患者显著延长(11.4个月vs.2.5个月),而肝转移患者具有更高丰度的梭杆菌。本研究结果证实,免疫检查点抑制剂联合瑞戈非尼治疗时,患者转移灶部位与疗效及预后息息相关。。
 
 
 
只有肝转移、只有肺转移、有肝转移、无肝转移患者的客观反应率
 
振奋!新方案提高疗效并延长患者生存期
 
  REGOTORI研究是在中国患者中开展的PD-1单抗联合瑞戈非尼治疗难治性微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌的临床研究,该研究入组了前期标准治疗失败或不耐受的转移性结直肠癌患者(3线及3线以上)。此外,更是首次在免疫治疗联合靶向的方案中探索肠道菌群作为生物标志物与疗效和生存的关系。
  REGOTORI试验结果显示,该联合方案相较于单药治疗,能够提高疗效并延长转移性结直肠癌患者的生存期,且安全性可控。REGOTORI也为微卫星稳定或低度不稳定型转移性结直肠癌患者使用免疫治疗联合靶向治疗提供了更多证据,是晚期转移性结直肠癌患者,特别是无肝转移或单纯肺转移患者后线治疗的新选择。
 
文/何明明、姚逸尘
 
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