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FLT3/ITD 突变急性髓细胞白血病的糖酵解活性增高以及抗代谢靶向治疗意义

2017/7/31 9:00:41 来源: 阅读数:2244

      临床研究资料表明,约30%急性髓细胞白血病(Acute Myeloid Leukemia, AML)病人携带 Ⅲ 型受体酪氨酸激酶 FLT3 的 ITD 突变(内部串联重复突变,Internal Tandem Duplication)。FLT3/ITD 通常预示疾病极差预后,并与耐药复发有重大关联。目前 AML 药物治疗仍以毒性较高的传统化疗为主,同时临床试验的 FLT3 的靶向抑制剂单药疗效有限。

      为进一步探索这部份难治性 AML 的特性,寻找针对该疾病的高效低毒治疗新策略,该研究探讨了 FLT3/ITD 突变白血病细胞的代谢特性及其赖以生存的生化基础。我们发现 FLT3/ITD 激活了位于线粒体的糖酵解酶 Hexokinase,糖酵解活性增高同时,磷酸化的 Hexokinase 结合线粒体膜上控制细胞凋亡的关键蛋白复合体 transmembrane potential pore,从而促进白血病细胞存活与抗凋亡能力。动物实验与临床样本实验显示,抑制糖酵解活性特异性杀伤 FLT3/ITD 突变细胞并显著延长 FLT3 靶向抑制剂用药动物的生存期。我们的研究首次发现了常见突变癌基因 FLT3/ITD 调节白血病细胞代谢的机制与糖酵解酶作为携带该突变基因白血病细胞赖以生存的关键靶点。

      该成果提示,肿瘤代谢通路作为诊断标志物与抗肿瘤代谢药物研发的良好应用前景。目前,课题组致力于建立脂肪代谢、三羧酸循环、氨基酸代谢、糖酵解等肿瘤重编程代谢图谱,并开展针对该异常代谢的化合药物研发,期望在肿瘤代谢以及抗肿瘤代谢自主创新药物研究领域取得重要突破。


相关链接:

ITD mutation in FLT3 tyrosine kinase promotes Warburg effect and renders therapeutic sensitivity to glycolytic inhibition.


通讯作者简介:

胡寓旻,中山大学肿瘤防治中心副研究员,硕士生导师,中山大学“百人计划”引进人才。主要从事肿瘤代谢生物学与抗肿瘤药物研究。在常见致癌基因调节肿瘤代谢改变机制、代谢重编程与肿瘤耐药、肿瘤代谢靶点发现等研究方面具有国际创新成果,作为第一或通讯作者的代表性论文发表在Blood、JBC、Cell Research、PLoS Biology、Leukemia等国际权威杂志。

黄蓬,中山大学肿瘤防治中心教授,博士生导师,千人计划特聘专家,在肿瘤能量代谢异常、氧化还原/活性氧、抗肿瘤药物研究等领域处于国际领先地位,代表性论文发表于Nature、Cancer Cell、Nature Cell Biol、JNCI等国际顶尖杂志。

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