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长在肺里 的“鼻咽癌”基因图谱被中肿医学科学家解密

2019/7/18 12:30:42 来源: 阅读数:2147
 
  中肿破解罕见地方病基因组密码!
  近日,张力教授课题组首次揭开了一种特殊类型肺癌-原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)的神秘面纱。研究人员通过全外显子测序技术,描绘了原发性肺淋巴上皮瘤样癌的基因组图谱,发现了这种罕见疾病的致癌机制和新的治疗靶点。
 
 
 
01认识一下原发性肺淋巴上皮瘤样癌
 
  作为肺癌中罕见而独特亚型,原发性肺淋巴上皮瘤样癌自1987 年发现至今,文献报道的病例不足300例,这种罕见疾病有以下几大特征:
  特征1:
  从流行病学角度来讲,病例主要为东南亚人群,2/3来自中国大陆、台湾及香港地区,白种人占极少数。该病男性高发,常在40-60岁患病。
  特征2:
  从致病/高危角度来讲,吸烟与原发性肺淋巴上皮瘤样癌原发性肺淋巴上皮瘤样癌的关系不明确,因为大多数患者没有吸烟史。另外靶向基因突变方面,其它肺癌类型常见的EGFR突变和ALK基因融合,在原发性肺淋巴上皮瘤样癌中几乎没有出现。研究人员早年已经发现:在流行区内,肺淋巴上皮瘤样癌的发生与EB病毒感染密切相关。据研究报道,几乎所有亚裔患者的血清中都检测到EB病毒,而白人患者很少见到EB病毒感染。
  特征3: 
  从病理学角度, 原发性肺淋巴上皮瘤样癌原发性肺淋巴上皮瘤样癌在组织形态上与鼻咽癌极其类似,肿瘤免疫微环境中存在大量浸润淋巴细胞,癌巢中也可见EB病毒存在。所以临床上如果怀疑原发性肺淋巴上皮瘤样癌原发性肺淋巴上皮瘤样癌,必须进行鼻咽镜或者鼻咽磁共振,排除是鼻咽癌转移到肺了。目前,原发性肺淋巴上皮瘤样癌已经从从大细胞癌分类中独立出来属于未分类癌,这种独立分类是基于其病理学表现与其他肺癌类型截然不同。
  特征4:
  疾病预后方面,早期原发性肺淋巴上皮瘤样癌的 1、3、5 年的生存率明显优于其他病理类型肺癌,生存率分别为85.6%、74.5% 和 55.2%。遗憾的是目前对于晚期原发性肺淋巴上皮瘤样癌的治疗模式和生存率还没有文献报道。
  那么在各方面都这么相似的肺淋巴上皮瘤样癌和鼻咽癌,会不会是失散多年的『亲兄弟』呢?张力教授团队对此展开了深入的调研。
 
02相似密码: 肺癌中的鼻咽癌?

  近日,中山大学肿瘤防治中心的张力教授团队与合作伙伴共同努力,在顶级学术期刊《自然-通讯》(Nature Communications)(最新影响因子:11.878)上发表了题为《EB病毒相关肺淋巴上皮瘤样癌基因组图谱》的原创论文,揭示了这种罕见肺癌的面纱的同时,也为发掘新的药物治疗靶点、优化治疗效果提供了重要的实验数据。
 
 
 
  张力团队利用了全外显子测序和深度靶向测序技术剖析这种罕见肿瘤,发现:
  首先,在原发性肺淋巴上皮瘤样癌中,最常见的体细胞突变发生在以下基因:TP53,NOTCH1,TRAF3,PTPRD,MGA,LAMA4和KMT2C,而肺癌常见亚型的常见的驱动基因突变,如EGFR、KRAS、BRAF等基因在淋巴上皮瘤样癌没有检测到突变。这说明目前原发性肺淋巴上皮瘤样癌并不适合常规的靶向治疗,不建议患者盲目尝试。其次,研究人员发现,原发性肺淋巴上皮瘤样癌是个很单纯的肿瘤,肿瘤体内发生基因突变的数目非常少。那么究竟原发性肺淋巴上皮瘤样癌是怎么发生的呢?  
  接下来,研究人员在原发性肺淋巴上皮瘤样癌中发现了EB病毒感染并参与致癌的蛛丝马迹。首先,研究人员找到了原发性肺淋巴上皮瘤样癌的“身份证”,他们发现原发性肺淋巴上皮瘤样癌中突变特征谱2明显活化,而突变特征谱2被认为是与AID/APOBEC家族蛋白的过度活化相关。既往研究报道了APOBEC家族是一类重要的抗病毒蛋白,它的活化意味着肺部细胞感染EB病毒后曾经负隅抵抗过,动用了机体的免疫系统来阻挡病毒的入侵;第二,研究人员在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的基因组里面挖出了EB病毒的序列,说明EB病毒已经安家在机体的正常细胞中并繁衍生殖,从而最终导致肺癌的发生;第三,原发性肺淋巴上皮瘤样癌组织中还出现了大量的Ⅰ型干扰素基因缺失以及NF-kB信号通路失调的情况,而这会使得保卫机体的第一道防线丧失了对抗EB病毒感染的能力。
  研究人员还发现,有一部分原发性肺淋巴上皮瘤样癌里面PD-L1基因成倍地存在,这样导致了肿瘤细胞上PD-L1表达明显升高。我们知道PD-L1是肿瘤细胞逃避免疫系统杀伤的一个有力武器。原发性肺淋巴上皮瘤样癌里面存在PD-L1基因扩增,说明这部分肿瘤天生就具有伪装自己的能力。幸运的是我们现在已经有了多个PD-1免疫治疗药物上市,未来可能用于一部分原发性肺淋巴上皮瘤样癌患者的治疗中,让免疫系统重新识别并杀灭伪装的原发性肺淋巴上皮瘤样癌细胞。
  最后,研究人员从多个层面,详细对比了原发性肺淋巴上皮瘤样癌、鼻咽癌、NKT淋巴瘤、头颈部肿瘤、肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌、胃癌之间的“指纹”(基因组学信息),发现原发性肺淋巴上皮瘤样癌与鼻咽癌的相似度超过90%,而与其它肺癌类型截然不同。也就是说,“亲子鉴定”结果表明,原发性肺淋巴上皮瘤样癌和鼻咽癌是“亲兄弟”,而与其它肺癌类型不存在血缘关系。原发性肺淋巴上皮瘤样癌不是肺癌,而是“长在肺里的鼻咽癌”!
 
03解密成功,我们心念念的疗效是否有突破?

  答案是:yes!
  既然研究人员帮原发性肺淋巴上皮瘤样癌千里寻亲终于找到了鼻咽癌这个兄弟,那鼻咽癌的治疗方案是否也适用于原发性肺淋巴上皮瘤样癌呢?
  张力教授团队早在2016年已经在《柳叶刀》杂志上发表研究,发现吉西他滨+顺铂治疗方案将复发/转移性鼻咽癌的3年生存率提高了一倍,疾病进展风险下降了近一半。于是,研究人员进一步回顾性分析了晚期原发性肺淋巴上皮瘤样癌的化疗方案,发现吉西他滨+顺铂的治疗方案,要远远好于相比传统化疗方案培美曲塞+顺铂,客观反应率分别从23.68%提高到76.19%,而平均肿瘤控制时间从6.53个月延长到8.8个月。
 
 
 
  图5一线化疗的晚期肺淋巴上皮瘤样癌 AP方案 vs GP方案
 
  至此,研究人员已经多角度破解了原发性肺淋巴上皮瘤样癌这个罕见肺癌的基因密码,该研究不仅描绘了迄今为止最为详尽、规模最大的EB病毒感染相关肺癌的基因图谱,同时揭示了这种独特的肺癌亚型与鼻咽癌的高度相似性,可以称得上是“长在肺里的鼻咽癌”!研究结果为进一步了解肺淋巴上皮瘤样癌的致癌机制和发掘肺淋巴上皮瘤样癌新的治疗靶点提供了重要的研究数据及思路。
  该研究由中肿内科张力教授课题组与华大基因生命科学研究院吴逵副研究员共同完成。中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科洪少东博士、华大基因生命科学研究院的刘栋兵博士和罗淑贞博士、中山大学肿瘤防治中心内科方文峰副主任医师为本文的共同第一作者。在此过程中,中山大学肿瘤防治中心大数据信息平台为快速定位罕见疾病、分析数据提供了大力的支持。
 
 
文/内科 洪少东
  
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