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中山大学牵头首次构建了食道小细胞癌基因图谱,揭示了发病机制,提供了精准治疗策略

2018/5/8 10:54:21 来源: 阅读数:8260

  2018年5月4日,中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华课题组等人在Cell Research 上在线发表了题为“The genomic landscape of small cell carcinoma of the esophagus”的文章。首次报道了食道小细胞癌(SCCE)的基因组图谱,揭示了SCCE中基因组水平的改变,为更好地理解SCCE的发病机制和寻找有效治疗靶点和治疗策略提供重要理论依据。
  食道小细胞癌(SCCE)是最常见的肺外小细胞癌,占所有食 道癌的1%-2.8%1。大多数SCCE患者在诊断后2年内死亡,中位生存期仅为8-13个月。由于SCCE发病率极低,国际上缺乏基础和前瞻性临床研究,并且因其与小细胞肺癌(SCLC)的组织学和临床的表现特征类似,SCCE的治疗一般采用已确立的小细胞肺癌治疗策略。化疗最初对SCCE有效,但大多数患者会快速发生复发或进展并在几个月内死亡2。迫切需要更有效和精确针对SCCE的治疗策略,但缺乏关于这种致命性疾病的基因特点研究,很大层度上阻碍了对该疾病研究和治疗的发展3。既往的基因组测序研究揭示了两种常见食道恶性肿瘤,食道鳞癌(ESCC)和食道腺癌(EAC)的潜在分子驱动事件,并显示它们具有独特的分子特征,表明原发食道肿瘤的异质性4,5。

  中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队自2012年起开展了SCCE的系列研究,曾联合北京协和医院和汕头大学肿瘤医院进行了国际最大宗关于食道小细胞癌的回顾性研究,首次提出了对不同分期患者的治疗原则,对于I/IIA期手术可明显延长患者生存,而化疗并无明显延长生存;对于IIB/III期化疗而非手术延长患者生存;IV期患者化疗联合放疗好于单纯化疗6。徐瑞华教授团队进一步通过临床病理研究发现干细胞标记物Lgr5高表达与SCCE淋巴结转移、晚期、对化疗反应不佳和预后较差显著相关7。

  为了解这种致命性疾病的基因组特点,并为其治疗开发新的诊断和治疗工具,由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头开展了本研究,共历时五年完成,联合了国内来自4个省份的8家医疗或科研机构(中山大学肿瘤防治中心、华大生命科学研究院、福建省肿瘤医院、郑州大学附属第一医院、安徽省立医院、广东医科大学附属肿瘤医院、广东省人民医院、揭阳市人民医院),通过高深度捕获测序、拷贝数芯片、和全外显子组测序(WES)技术对55例SCCE的肿瘤组织和癌旁正常组织进行全外显子测序,经过一系列生物信息学分析以及分子生物学实验,在世界范围内首次揭示食道小细胞癌的基因组特征。

  在本文中,研究人员首次构建了完整的SCCE基因组图谱,发现了8个高频突变基因,包括5个在癌症中研究的比较广泛的基因TP53、RB1、NOTCH 1、FAT1和FBXW7;以及3个未在肿瘤中报道过的高频突变基因PDE3A、PTPRM和CBLN2。这3个基因在癌症中的作用尚未阐明。其中,PDE3A是3‘,5’-环核苷酸磷酸二酯酶(PDES)的基因家族成员,负调控细胞中的第二信使cAMP和cGMP。其中cAMP的下游靶点是蛋白激酶A,可能诱导人乳腺上皮细胞间充质向上皮细胞的转化和肿瘤发生能力的丧失。此外,一系列PDE3A抑制剂如DNMDP等可有效杀灭癌细胞。另一基因PTPRM负调控细胞的生长和集落形成,而PTPRM的缺失可促进肠上皮细胞的恶性转化。小脑蛋白前体蛋白2(CBLN2)在成人神经系统中表达,但其在肿瘤中的作用尚未见报道。
  研究还发现,细胞周期、p53、Notch 信号通路以及Wnt通路相关基因的体细胞改变积累。提示这这些通路的改变可能是导致SCCE恶性进展的关键。其中Wnt/β-catenin通路中DVL3和上游基因的扩增、以及下游分子的表达上调,证实了该通路在SCCE中显著激活,是SCCE中重要的分子事件,今后需要进一步研究这一现象背后的机制。
  研究还发现了与染色质重塑过程有关基因的显著改变,并观察到SCCE中与SCLC相似的体细胞基因组改变,如p53和RB1缺失以及Notch家族中的突变。其中,携带Notch家族基因突变的病人生存显著差于未携带Notch家族基因突变的病人。
  此外,通过和多种肿瘤的突变图谱和拷贝数变异图谱对比分析发现,食道小细胞癌与小细胞肺癌相比更接近食道鳞癌和头颈部鳞癌,提示来源于食道的小细胞癌与来自肺的小细胞癌有不同的生物学背景。这些结果提示来自不同部位的小细胞癌具有异质性,并不能被作为同一类型疾病诊治。本研究揭示了SCCE的基因图谱,发现了关键的基因组变异,并为更好地理解SCCE的发病机制和为这类恶性疾病患者制定更好的治疗策略提供了理论基础。

原文链接:
https://www.nature.com/articles/s41422-018-0039-1

参考文献
1  Hudson, E. et al. Small cell oesophageal carcinoma: an institutional experience and review of the literature. Br J Cancer 96, 708-711, doi:6603611 [pii]

10.1038/sj.bjc.6603611 (2007).

2  Brenner, B., Tang, L. H., Klimstra, D. S. & Kelsen, D. P. Small-cell carcinomas of the gastrointestinal tract: a review. J Clin Oncol 22, 2730-2739, doi:10.1200/JCO.2004.09.075

22/13/2730 [pii] (2004).

3  Lv, J. et al. Primary small cell carcinoma of the esophagus. J Thorac Oncol 3, 1460-1465, doi:10.1097/JTO.0b013e31818e1247

S1556-0864(15)32481-3 [pii] (2008).

4  Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma. Nature 541, 169-175, doi:10.1038/nature20805

nature20805 [pii] (2017).

5  Gao, Y. B. et al. Genetic landscape of esophageal squamous cell carcinoma. Nat Genet 46, 1097-1102, doi:10.1038/ng.3076

ng.3076 [pii] (2014).

6  Chen, W. W. et al. Detailed analysis of prognostic factors in primary esophageal small cell carcinoma. Ann Thorac Surg 97, 1975-1981, doi:10.1016/j.athoracsur.2014.02.037

S0003-4975(14)00373-7 [pii] (2014).

7  Chen, W. W. et al. Primary small cell carcinoma of the esophagus: clinicopathological study of 44 cases. BMC Cancer 14, 222, doi:10.1186/1471-2407-14-222

1471-2407-14-222 [pii] (2014).
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